Zespół Muckle-Wellsa - diagnoza nadeszła po upływie ćwierćwiecza

W ostatnim czasie łowimy najciekawsze artykuły naukowe o jednostkach chorobowych, które są niekwestionowanymi liderami w długości diagnostyki i stawianych na nią pułapkach. Tym razem pod lupę bierzemy rzadką chorobę autoimmunologiczną o podłożu genetycznym - zespół Muckle Wellsa. Szczególne oznaki choroby to: długotrwała gorączka, przewlekła napadowa pokrzywka, głuchota i okresowo występujące zapalenia stawów.


Ciekawy przypadek 25-latka

chłopiec z zespołem Muckle-Wellsa

Naukowcy i lekarze zdecydowali się utrwalić w źródłach naukowych młodego pacjenta jako przykład nietypowego rozwoju choroby przyczyniającego się do opóźnionego rozpoznania. Pierwszy objaw – nawracająca, niewyjaśniona gorączka – występował już od 2 roku życia. We znaki dawały się ból mięśni i stawów mimo braku wyraźnych dowodów na stan zapalny. Od czasu do czasu powracały bóle brzucha oraz wysypka o nieznanej przyczynie. Przypadkiem chłopca interesowali się reumatolodzy, pediatrzy oraz hematolodzy. W wywiadzie rodzinnym wykluczono występowanie gorączki niewiadomego pochodzenia oraz chorób tkanki łącznej.


Początkową diagnozą była choroba Stilla, co skutkowało wdrożeniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz paracetamolu. Badania wstępne wykazały utrzymującą się leukocytozę, podwyższony poziom CRP i erytrocytów. Ujemne pozostawały charakterystyczne dla wielu chorób immunologicznych i reumatycznych: ferrytyna, czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), dopełniacze oraz immunoglobuliny.


W dorosłym wieku (23 lata) w wynikach mężczyzny pojawiają się dodatkowe objawy, w moczu zostaje wykryte białko, bez zmian w osadzie. Biopsja z nerki została uznana za najlepszy sposób na weryfikację tropu białkomoczu lub stanu zapalnego. Okazała się ona bardzo dobrym posunięciem, gdyż potwierdzona dzięki niej amyloidoza skierowała uwagę specjalistów na poszukiwanie winnego w zupełnie odmiennej kategorii podejrzanych – dziedzicznych, układowych chorób zapalnych. Amyloidoza to gromadzenie się w tkankach i narządach nierozpuszczalnego, włóknikowego białka o nazwie amyloid. Co prawda może towarzyszyć wielu chorobom, ale po zestawieniu z resztą obrazu schorzenia bohatera nasunęła jedną, konkretną hipotezę. Po zaangażowaniu do diagnostyki genetyków, chory nareszcie po 23 latach doczekał się klarownej diagnozy. Mutacja genu NLRP3 spowodowała chorobę Muckle-Wellsa. Początkowe kroki leczenia po diagnostycznym przełomie to wdrożenie jednego ze znanych leków na choroby reumatyczne – anakinry (dawka: 100 mg dziennie). Nie dało to jednak zamierzonych rezultatów, co poświadczał m.in. utrzymujący się białkomocz. Zamiana leku na inhibitor IL-6 okazała się strzałem w dziesiątkę. Po sześciu latach terapii objawy przewlekłej choroby zostały złagodzone do minimum, bez zaostrzenia stanu zapalnego oraz z prawidłową czynnością nerek.


Co utrudniło lekarzom poprawną diagnozę 20 lat wcześniej?


Kluczowym czynnikiem, który zmylił lekarzy w prowadzeniu medycznego dochodzenia, był fakt, że objaw choroby różnicujący ją od kryteriów choroby Stilla pojawił się dopiero 20 lat po wystąpieniu jej pierwszych symptomów. Już od wieku niemowlęcego chłopiec cierpiał na powracającą gorączkę o niewyjaśnionym pochodzeniu, bóle stawów, brzucha i wysypkę. Ujemny poziom czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał ANA zawężał obraz choroby do choroby Stilla zgodnie z kryteriami Yamaguchiego.

Co warto wiedzieć o chorobie?


Choroba Muckle – Wellsa to rzadka choroba genetyczna wywołana przez mutację genu NLRP3. Choć dla osób niezwiązanych z medycyną czytanie specjalistycznych nazw może lekko odstraszyć, warto przedstawić problem choroby w sposób symboliczny. Jak w każdym zespole, gdy dzieje się źle w relacjach między jego członkami w szybkim czasie odbija się to na jakości pracy. To samo dzieje się przy schorzeniu Muckle-Wellsa pomiędzy genem a kodowanym przez niego białkiem – kriopiryną, które jest „menedżerem” regulacji produkcji tzw. cytokin zapalnych. Na prestiżową rolę kriopiryny wskazuje to, że zaburzenia w jej zakresie skutkują kilkoma innymi rzadkimi i równie poważnymi chorobami, m.in.: przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA), zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno/rodzinna zimna pokrzywka (FCAS) oraz zespół wielonarządowej reakcji zapalnej (NOMID).


Objawy w fazie początkowej to: niewyjaśniona gorączka, wysypka, pokrzywka oraz zapalenie stawów. Niekiedy pojawiają się także zapalenie spojówek, błony naczyniowej oka. Symptomy cechują się nawrotowością i trwają najczęściej od 2 do 5 dni. Wraz z upływem czasu mogą może rozwinąć się postępujący niedosłuch oraz amyloidoza. Zgodnie z badaniami, pierwszy z objawów pojawią się wraz z rozwojem choroby w 60% przypadków, natomiast drugi jedynie w 25% przypadków.

Ocenę stopnia aktywności schorzenia umożliwia pomiar stężenia białka SAA, prekursora amyloidu AA. Jest to ważne szczególnie u pacjentów z już rozwiniętą amyloidozą. W początkowej fazie najczęściej stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne, kolchicyna, kortykosteroidy oraz terapie interlukiną.


Bibliografia: Marquinez, M.N.S., Fernandez E.G., Moris de la Tassa J., Periodic Fever: From Still's Disease to Muckle-Wells Syndrome, 2019, Wydział Lekarski, Wydział Medycyny i Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet w Oviedo, Oviedo, Asturia, Hiszpania, Oddział chorób wewnętrznych szpital Universitario de Cabueñes, Gijón, Asturia, Hiszpania