Wielka Trzynastka - zespół EDS i jego odmiany

Aktualizacja: 2 paź 2020

Podejrzewasz u siebie lub kogoś z bliskich EDS, a może po prostu chcesz wiedzieć więcej o różnych obliczach choroby? Oto kilka kluczowych podtypów EDS i specyficznych dla każdego z nich objawów. Pod opisem każdego z typów wskazano również minimalne kryteria, których spełnienie warunkuje rozpoznanie danego typu EDS. Jeśli Ty lub ktoś z Twoich bliskich jest na tropie jednego z typów choroby warto zajrzeć na stronię polskiego stowarzyszenia EDS wspierającego i integrującego chorych na tę rzadką, ale bardzo poważną chorobę genetyczną: https://ehlers-danlos.com.pl/stowarzyszenie/.

I. Klasyczny typ EDS - odpowiada za niego najczęściej mutacja w genach COL5A1 i COL5A2 kodujących łańcuch V kolagenu. Charakterystyczne objawy w podziale na kryteria mniejsze i większe to kryteria większe jak: (I) rozciągliwość skóry i blizny atroficzne, oraz (II) ogólna wiotkość stawowa oraz kryteria mniejsze jak:

  • łatwe siniaczenie, kruchość i pękanie skóry lub aksamitna skóra,

  • pojawianie się pseudoguzów (łokcie, palce, okolice blizn),

  • występowanie małych, twardych, okrągłych, przesuwalnych tworów; głównie na przedramionach tzw. sferoidów,

  • przepukliny,

  • fałdy nakątne (wewnętrzne kąciki oczu),

  • powikłania wiotkości stawów (np. skręcenia, zwichnięcia),

Warunki diagnozy typu klasycznego: I kryterium większe (rozciągliwość skóry) oraz II kryterium większe i/lub minimum trzy kryteria mniejsze.


II. Typ podobny do klasycznego - jest związany z mutacją genu TNXB. Kryteria większe obejmują symptomy jak: rozciągliwa, aksamitna skóra bez atroficznych blizn, wiotkość stawów ze zwichnięciami lub bez nich oraz samoistne siniaczenie i pojawienie się wybroczyn. Do objawów o mniejszym znaczeniu diagnostycznym należą:

  • zniekształcenia stóp,

  • obrzęki nóg bez niewydolności serca,

  • łagodne osłabienie mięśniowe,

  • polineuropatia aksonalna,

  • atrofia mięśni dłoni i stóp,

  • wypadanie pochwy, macicy, odbytu.

Warunki diagnozy typu podobnego do klasycznego: Spełnienie trzech kryteriów większych lub pozytywny wynik badania genetycznego tego typu EDS w wywiadzie rodzinnym.


III. Typ sercowo-zastawkowy - związany z mutacją COL1A2. Typ ten jest jednym z najcięższych i objawia się ciężkimi postępującymi problemami sercowo-zastawkowymi (niewydolność zastawki mitralnej, zastawki aortalnej), cienką, rozciągliwą skórą z tendencją do uszkodzeń i blizn atroficznych i wiotkością stawową jako kryteriami większym, a także kryteriami mniejszymi jak:

  • przepukliną pachwinową,

  • zniekształceniem klatki piersiowej jak np. wklęśnięcie,

  • dyslokacją stawów,

  • płaskostopiem, koślawością stóp.

Warunki diagnozy typu sercowo-zastawkowego: Spełnienie kryterium problemów sercowo zastawkowych, pozytywny wynik badania genetycznego w wywiadzie rodzinnym, jedno z pozostałych niż problemy sercowo-zastawkowe kryterium większe lub minimum dwa objawy klasyfikowane jako kryteria mniejsze.


IV. Typ Artrochalasia - spowodowany mutacjami genów COL1A1 i COL1A2. Mutacje te uszkadzają kolagen typu I. Ta odmiana EDS objawia się wrodzonym obustronnym zwichnięciem bioder, ciężką wiotkością stawów z nawrotowymi dyslokacjami i rozciągliwością skóry jako kryteriami większymi i kryteriami większymi jak:

  • hipotonia mięśniowa,

  • kifoskolioza,

  • łagodna osteopenia w RTG,

  • delikatność tkanek, artroficzne blizny,

  • łatwe siniaczenie.

Warunki diagnozy typu Artrochalasia: wrodzone obustronne zwichnięcie bioder lub ciężka wiotkość stawów wraz z rozciągliwością skóry i przynajmniej dwa kryteria mniejsze.


V. Zespół kruchej rogówki - jest bardzo ciekawy z punktu widzenia niezdiagnozowanych, ponieważ stwierdza się, że brak typowych dla zespołu mutacji w genach (ZNF469 i PRDM5, PLOD1; FKBP14; B4GALT7; B3GALT6; SLC39A13; CHST14 i DSE) nie wyklucza diagnozy tego typu EDS. Badania standardowe mogą nie wykazać mutacji lub schorzenie może być związane z mutacjami innych, niezbadanych jeszcze genów. Objawy według kryteriów większych to: cienka rogówka (grubość rogówki <400um), z lub bez wystąpienia pęknięcia rogówki, wcześnie pojawia się i postępuje stożek rogówki, wcześnie pojawiająca się i postępująca rogówka kulista, niebieskie twardówki oka. Objawy typu kruchej rogówki według kryteriów mniejszych to:

  • wyłuszczenie oka lub pojawiające się bliznowacenia w oku związane z pęknięciami rogówki,

  • progresywne zmniejszanie grubości rogówki, głównie w centralnej części,

  • duża krótkowzroczność, z normalnym lub lekko przesuniętym punktem ogniskowania,

  • odwarstwienie rogówki,

  • postępująca głuchota, często o typie mieszanym (czuciowo-nerwowym i przewodzeniowym), większa wrażliwość na wysokie dźwięki,

  • nadmiernie elastyczna błona bębenkowa,

  • dysplazja rozwojowa bioder,

  • delikatna hipotonia u dzieci,

  • skolioza,

  • pająkowatość palców - arachnodaktylia,

  • hipermobilność stawów dalszych,

  • płaskostopie, haluksy,

  • delikatny przykurcz palców (głównie małych palców dłoni),

  • delikatna, jedwabna, przezroczysta skóra.

Najczęstsze warunki diagnozy zespołu kruchej rogówki: cienka rogówka (grubość rogówki <400um), z lub bez wystąpienia pęknięcia rogówki lub inne kryterium większe w połączeniu z trzema mniejszymi.


VI. Typ EDS z przykurczami mięśniowymi - jest skutkiem mutacji genów CST14 oraz DSE. Do kryteriów większych rozpoznania należą kolejno: (I) wrodzone przykurcze wielu mięśni przeciwstawnych, charakterystyczny przykurcz mięśni przywodziciela-zginacza i/lub stopa końsko/szpotawa, (II) charakterystyczne zmiany twarzoczaszki, które widoczne są tuż po urodzeniu lub w dzieciństwie i (III) charakterystyczne zmiany skórne, jak np. nadmierna rozciągliwość skóry, łatwość siniaczenia, delikatność skóry z bliznami przerostowymi oraz zwiększona ilość fałdów na wewnętrznej stronie dłoni.


Objawy z kryteriów mniejszych obejmują:

  • nawracające chroniczne dyslokacje,

  • deformacje klatki piersiowej - płaska wklęsła

  • duże krwiaki śródskórne,

  • uchyłki jelita grubego i chroniczne zaparcia,

  • wodonercze i kamica nerkowa,

  • jaskra, podwyższone ciśnienie śródgałkowe.

Warunki diagnozy typu EDS z przykurczami mięśniowymi: W przypadku noworodków i małych dzieci: I kryterium większe i II kryterium większe w przypadku dorosłych i nastolatków I kryterium większe i III kryterium większe. Dla ułatwienia przy opisie warunków diagnozy tego typu kryteria większe zostały ponumerowane I-III w opisie typu.


VII. Typ naczyniowy - spowodowany jest nieprawidłową strukturą III łańcucha kolagenu, który kodowany jest przez gen COL3A1, rzadziej jest wynikiem mutacji w genie COL1A1. Charakterystyczne objawy uznawane za kryteria większe to:

  • przypadki choroby w wywiadzie rodzinnym (warunek udokumentowanej mutacji genu COL3A1),

  • pęknięcie aorty w młodym wieku (<40 r.ż.),

  • samoistne pęknięcie esicy bez stwierdzonych uchyłków lub innych patologii jelit,

  • pęknięcie macicy w trzecim trymestrze ciąży – w historii pacjentki brak cesarskiego cięcia i/lub poważnego pęknięcia krocza,

  • przetoka szyjno – jamista pomiędzy tętnicą szyjną a zatoką jamistą – bez urazu.

Pozostałe objawy tj. kryteria mniejsze typu naczyniowego to:

  • stopy płasko-koślawe,

  • osłabienie ścian tętnic,

  • powstawanie i pękanie tętniaków oraz zmiany żylakowe występujące już w dzieciństwie,

  • kobiety w trakcie ciąży lub porody są zagrożone pęknięciem macicy

  • spontaniczna odma opłucnowa,

  • pękanie ścięgien i mięśni,

  • stożek rogówki,

  • nieprawidłowości dziąseł,

  • wrodzona dyslokacja stawów biodrowych.

Warunki diagnozy typu naczyniowego: przypadki choroby w rodzinie, pęknięcia lub rozwarstwienia tętnic u osób poniżej 40 roku życia, a także niewyjaśnione pęknięcia esicy. Do diagnozy może prowadzić również obserwacja spontanicznej odmy płucnej występującej z innymi z wymienionych objawów. Warto rozważyć badania genetyczne w kierunku zespołu naczyniowego również przy spełnianiu kilku kryteriów mniejszych.


VIII. Typ kifoskoliotyczny - wywołany zazwyczaj przez mutacje w genie PLOD1 lub FKBP14. Zachodzi ryzyko pojawienia się objawów u potomstwa rodziców, którzy są bezobjawowymi nosicielami mutacji w jednym allelu genu. Poza diagnostyką genetyczną, która polega na analizie sekwencji genu PLOD1, aby potwierdzić diagnozę określa się zazwyczaj stosunek pirydynoliny do dezoksypirydynoliny w moczu. Symptomy charakterystycznego dla tego typu wg. kryteriów większych to: wrodzona hipotonia mięśniowa, wrodzona lub wczesna kifoskolioza, ogólna wiotkość stawowa z dyslokacjami/subluksacjami.


Objawy zgodnie z kryteriami mniejszymi to:

  • rozciągliwa skóra i łatwość siniaczenia,

  • przepukliny pępkowa lub pachwinowa, deformacja klatki piersiowej,

  • zniekształcenia stóp,

  • krótkowzroczność, dalekowzroczność,

  • pękanie lub tworzenie się tętniaków na średniej wielkości tętnicach,

  • osteopenia/osteoporoza.

Warunki diagnozy typu kifoskoliotycznego: jedno z kryteriów większych, tj. : wrodzona hipotonia mięśniowa, wrodzona lub wczesna kifoskolioza, ogólna wiotkość stawowa z dyslokacjami (szczególnie ramion, bioder i kolan) – i/lub 3 kryteria mniejsze.


IX. Typ hipermobilny - Zgodnie z aktualnymi informacjami, potwierdzonymi również na stronie Stowarzyszenia EDS Polska, nie ma na ten moment badań genetycznych pozwalających na jednoznaczne rozpoznanie tej odmiany. Typ hipermobilny dla zainteresowanych ma bardzo szeroki opis kryteriów większych i mniejszych, który można znaleźć pod linkiem: https://ehlers-danlos.com.pl/h-eds/.

W diagnostyce warto mieć na uwadze, że wiele objawów jest podobnych do chorób tkanki łącznej o podłożu immunologicznym oraz chorób reumatycznych, stąd warto mieć się na baczności ze zbyt szybkim przypisaniem objawom tego typu zespołu EDS. W ujęciu jak najbardziej ogólnym charakterystyczne objawy w tym przypadku to:

  • nadmierna ruchomość stawów,

  • nawykowe zwichnięcia, chroniczny, rozległy ból, trudny do zlokalizowania trwający przez minimum kwartał,

  • nawracające dyslokacje stawów lub ich niestabilność,

  • częste stany zapalne, którym towarzyszy przewlekły ból.


X. Typ skórny - odpowiada za niego mutacja w genie ADAMTS2. Osoby dotknięte podtypem skórnym EDS borykają się szczególnie z rozciągliwą, zwiotczałą i często przejrzystą skórą. Kluczowe objawy wg. kryteriów większych to:

  • ekstremalna delikatność skóry z wrodzonym lub poporodowym pękaniem,

  • charakterystyczna dysmorfia twarzy (widoczna po urodzeniu lub pojawiająca się w dzieciństwie),

  • zwisająca skóra z przerośniętymi fałdami skóry w okolicy nadgarstków i kostek,

  • nadmierne marszczenie się skóry na wewnętrznej części dłoni,

  • poważna skłonność do siniaków, zwiększająca ryzyko podskórnych krwawień i naczyniaków,

  • Przepuklina pępkowa,

  • Niski wzrost,

  • krótkie kończyny, dłonie, stopy,

  • komplikacje poporodowe związane z dużą delikatnością tkanki łącznej.

Kryteria mniejsze w typie skórnym to: delikatna i rozciągliwa skóra, blizny atroficzne, ogólna wiotkość stawowa, osteopenia, zaburzenia wynikłe z delikatności narządów wewnętrznych (np. pęknięcie pęcherza moczowego, pęknięcie przełyku), nieprawidłowość w budowie zębów, nadmierne owłosienie, zez, opóźniony rozwój motoryczny, krótkowzroczność.


Warunki diagnozy typu skórnego EDS: spełnienie warunku ekstremalnej delikatności skóry z wrodzonym lub poporodowym pękaniem, charakterystycznej dysmorfii twarzy widocznej po urodzeniu lub w dzieciństwie, a także jednego z kryteriów większych wraz z trzema objawami z listy kryteriów mniejszych.


XI. Typ miopatyczny - jego przyczynę przypisuje się przede wszystkim mutacji w genie COL12A1 uszkadzającym kolagen typu XII. Występują tu również mutacje genów COL6A1, COL6A2, COL6A3. Brak mutacji w tych genach nie wyklucza diagnozy typu miopatycznego. Przy zbliżonych objawach warto jako alternatywę rozważyć tropy wrodzonej dystrofii mięśniowej Ullricha związana z kolagenem typu VI lub Miopatią Bethlema. Najważniejsze kryteria objawowe to: wrodzona hipotonia mięśniowa, przykurcze stawów proksymalnych (kolana, biodra, łokcie) i hipermobilność stawów dalszych. Do objawów o mniejszych znaczeniu dla typu miopatycznego należą: delikatna, ciasowata skóra, opóźnienie rozwoju motorycznego, miopatia z biopsji mięśnia i w obrazie histopatologicznym oraz blizny atroficzne.


Warunki diagnozy typu miopatycznego: spełnienie kryterium wrodzonej hipotonii mięśniowej lub innego kryterium większego wraz z trzema kryteriami mniejszymi.


XII. Podtyp przyzębowy - związany z mutacjami genów C1R lub C1S. Kluczowe objawy to: poważne i trudne w leczeniu choroby przyzębia, odsłonięte szyjki zębowe przez brak przylegających dziąseł, narośla, zgrubienia na piszczeli.


Objawy klasyfikujące się do kryteriów mniejszych to:

  • hipermobilność stawów dalszych,

  • marfanoidalna budowa twarzoczaszki,

  • starczy wygląd dłoni i stóp,

  • widoczne i wydatne naczynia krwionośne,

  • przepukliny i nawracające infekcje.

Warunki diagnozy typu przyzębowego: poważne i trudne w leczeniu choroby przyzębia, odsłonięte szyjki zębowe przez brak przylegających dziąseł lub 2 inne kryteria większe i jedno mniejsze.


XIII. Typ spondylodysplatyczny - wynika przeważnie z mutacji genów B4GALT7, B3GALT6 i SLC39A13. Na stronie polskiego stowarzyszenie EDS (https://ehlers-danlos.com.pl/sp-eds/) można znaleźć specyficzne odmiany podtypów typu spondylodysplastycznego zróżnicowane w zależności od mutacji. Z uwagi na obszerność skupimy się na głównych kryteriach - o pozostałych można przeczytać na stronie stowarzyszenia EDS. Specyficzne dla typu spondyloplastycznego objawy to:

  • niski wzrost, hipotonia mięśniowa oraz zniekształcenia / łukowatość jako tzw. kryteria większe oraz kryteria mniejsze jak:

  • delikatna, hiperelastyczna skóra,

  • płaskostopie,

  • opóźniony rozwój motoryczny i poznawczy oraz

  • osteopenia.

Warunki diagnozy typy spondylodysplastycznego: niski wzrost, hipotonia mięśniowa lub charakterystyczne zmiany w obrazie radiograficznym i przynajmniej 3 kryteria mniejsze.


Najlepszą metodą diagnostyki zespołu EDS jest tzw. sekwencjonowanie następnej generacji umożliwiające jednoczesne zbadanie ok. 50 genów, w których uszkodzenia mogą być źródłem choroby. Mutacje przyczyniające się do zespołu EDS mogą zachodzić na poziomie kilku lub kilkudziesięciu różnych genów. Metody molekularne diagnostyki są z tego powodu złożonym i drogim zadaniem.


Artykuł opracowano jako podsumowanie szczegółowo opisanych podtypów EDS na stronie Polskiego Stowarzyszenia EDS Polska, artykułu - Dziedziczenie choroby tkanki łącznej Prof. dr hab. med. Macieja Krawczyńskiego, Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UMP oraz informacji o diagnostyce EDS na stronie www.genesis.pl.