Choroby autozapalne - diagnostyka spędza sen z powiek pacjentom na całym świecie

Zaktualizowano: wrz 19

Zgodnie z najnowszym raportem Novartis 25% osób z rzadkimi chorobami czeka 5–30 lat od momentu pierwszych objawów do postawienia diagnozy, a 40% otrzymuje błędną wstępną diagnozę. Szczególną kategorią chorób rzadkich są zespoły autozapalne. Misja poszerzenia wiedzy i wsparcia dla dotkniętych nimi pacjentów integruje społeczności międzynarodowe. Źródłem są mutacje genów odpowiedzialnych za wrodzone dysfunkcje odporności. Niespecyficzność objawów i testy genetyczne niedające często jednoznacznej odpowiedzi spędzają sen z powiek pacjentom na całym świecie.

Skąd opóźnienia w diagnostyce?


Istnieje kilka przyczyn opóźnionej diagnozy. Choroba rozwija się z czasem i niekiedy trzeba czekać długo, by objawy były wystarczające do rozpoznania. Symptomy nakładają się wzajemnie i są niespecyficzne. Do tego charakterystyczne są tzw. okresy bezobjawowe. Trwają od kilku tygodni do kilku miesięcy, co może nasuwać przypuszczenie, że pacjent jest zdrowy a objawy jak gorączki, bóle stawów i mięśni, czy stan zapalny były przejściowe. Powołując się na międzynarodowe publikacje organizacji walczących o prawa pacjentów z chorobami autozapalnymi, niepokojące jest to, że trafną diagnozę stawiają najczęściej lekarze z najbardziej specjalistycznych i trudnodostępnych dla przeciętnego Kowalskiego ośrodków leczenia tego typu schorzeń. Marne szanse na znalezienie szybkiej odpowiedzi ma osoba dzieląca się objawami swoimi lub swojego dziecka z pierwszym lepszym internistą. Specjalistów z zakresu diagnostyki i leczenia chorób autozapalnych brakuje na całym świecie. Pacjenci poszukujący wsparcia podróżują nie tylko po własnym kraju, ale i za granicę. Jak najszybsze postawienie diagnozy ma u sporej liczby pacjentów diametralne znaczenie. W ciężkich przypadkach uporczywe i długotrwałe objawy bez odpowiedniego leczenia grożą utratą funkcji narządów i niepełnosprawnością.


Jakie choroby zaliczają się do stanów autozapalnych?


Rodzinna gorączka śródziemnomorska


Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) wywołuje nawracające gorączki, bolesne stany zapalne stawów, płuc i brzucha. Dotyka przeważnie mieszkańców krajów śródziemnomorskich jak: Grecja, Włochy, Turcja, Północna Afryka. Według danych National Humane Genome Research Institute jedna na dwieście osób z krajów śródziemnomorskich choruje na FMF. Diagnoza i objawy najczęściej mają miejsce w dzieciństwie. Nawracające trzydniowe gorączki, z którymi współwystępuje u dziecka zapalenie mięśni, stawów, wysypka skórna lub oba te objawy mogą świadczyć o tej jednostce chorobowej. Nie ma lekarstwa całkowicie leczącego rodzinną gorączkę śródziemnomorską. Można łagodzić objawy poprzez odpowiednie leczenie.


ZESPOŁY AUTOZAPALNE ZALEŻNE OD BIAŁKA KRIOPIRYNY


  • Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno/rodzinna zimna pokrzywka (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome) – charakterystyczne są krótkie i samoograniczające się epizody gorączki, wysypki, bóle stawów oraz zapalenia spojówek. Pierwsze objawy mogą wystąpić nawet po urodzeniu lub w pierwszych sześciu miesiącach życia, ale opisywane są także u starszych dzieci i dorosłych. Początkowo objawy pojawiają się po ekspozycji na zimno, w czasie od kilku minut nawet do 8 godzin. Czas ataku jest zwykle krótszy niż 24 godziny. Inne często zgłaszane symptomy to bóle mięśni, obfite pocenie się, senność, bóle głowy, wzmożone pragnienie i nudności.


  • Zespół Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome) – objawia się często gorączką (ALE nie zawsze musi być ona obecna), wysypką, bólem stawów, zapaleniem spojówek oraz postępującą głuchotą. Choroba może rozpocząć się zarówno w dzieciństwie jaki i dorosłości. U niektórych pacjentów zimno, zmęczenie i głód to czynniki wyzwalające objawy. Ataki zaczynają się zwykle osłabieniem, dreszczami i bólem stawów. Trwają od 24 do 48 godzin. Przebieg choroby bywa różny. Dolegliwości bywają typowe i powtarzalne lub też ciągłe. Rzadsze objawy to bóle głowy i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Istotnym powikłaniem zespołu MWS jest wtórna do przewlekłego zapalenia amyloidoza.


  • Przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCAchronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome) Zespół CINCA to najcięższa z chorób zależnych od kriopiryny. CINCA odróżnia od FCAS i MWS przede wszystkim przewlekłe zajęcie stawów i centralnego układu nerwowego. Najczęstsze objawy to nawracające gorączki, wysypki, przewlekłe jałowe zapalenie opon mózgowych i zapalenie stawów. U chorych bywają również powiększone węzły chłonne i wątroba. Pierwsze objawy (najczęściej pokrzywka) rozpoczynają się wcześnie, po urodzeniu, w pierwszych miesiącach życia, lub później, nawet w okresie dojrzałości. U 1/3 pacjentów występuje wcześniactwo i zaburzenia dojrzewania płodu. Wysypka jest nieswędząca i grudkowa. Różni się u pacjentów intensywnością, zależnie od czasu trwania i aktywności choroby. Zajęcie stawów i kości jest różnie nasilone. U około 2/3 pacjentów objawy stawowe ograniczają się do bólu stawów lub przewlekłych obrzęków, bez wysięków w czasie zaostrzenia choroby. U 1/3 pacjentów objawy stawowe są poważniejsze. Zaczynają się w pierwszych latach życia i prowadzą do ciężkiej artropatii. Choroba może obciążyć przynasady i nasady kości długich. Prowadzi to do przerostu i bólu kości, deformacji wzrostowych i bólów stawów. Możliwe są przy tym ograniczenia ruchowe. Najczęściej zajęte są symetrycznie stawy kolanowe, skokowe, nadgarstkowe i łokciowe. Rzadziej występuje zapalenie małych stawów. Szczególnymi cechami są opóźnienie wzrostu, powiększenie czaszki, uwydatnione guzowatości czołowe, nos siodełkowaty, a także krótkie, szerokie ręce i stopy z palcami pałeczkowatymi. Radiologiczne objawy, jeżeli istnieją, są charakterystyczne: na zdjęciach widoczne są zmiany w okolicach przynasadowych i nasadach z przerostami i nieregularnym kostnieniem, wygięcia, skrócenia lub poszerzenia kości długich z odczynem okostnowym. Charakterystyczne jest przedwczesne kostnienie rzepki z jej późniejszym przerostem.

W trakcie zaostrzeń obecne są wykładniki stanu zapalnego oraz leukocytoza. W zespole CINCA badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje różnego stopnia pleocytozę z podwyższonym poziomem granulocytów i białka. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mogą być prawidłowe lub wykazywać łagodne poszerzenie komór i powiększoną przestrzeń podtwardówkową. U niektórych pacjentów postępuje wapnienie sierpu mózgu i opony twardej. W badaniu histopatologicznym zajętej skóry stwierdzane są okołonaczyniowe nacieki komórek wielojądrowych. Opisane zespoły należy różnicować z innymi dziedzicznymi zespołami gorączkowymi, wrodzonymi zakażeniami oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym. Wczesny początek w okresie noworodkowym lub niemowlęcym, czas trwania objawów i ich samoistne ustępowanie, charakterystyczna, bardziej wyraźna wysypka odróżniają CINCA od młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Specyficzne dla CINCA są też objawy neurologiczne oraz zmiany w tarczy nerwu wzrokowego. Zespoły FCAS, MWS i CINCA dziedziczy się autosomalnie dominująco. Badania wskazują, że tylko u 60% pacjentów z klinicznymi objawami zespołów FCAS, MWS i CINCA rozpoznano mutacje genu CIAS1. O ile pacjenci z zespołami FCAS i MWS wykazują tendencję do rodzinnego dziedziczenia choroby, o tyle mutacja w zespole CINCA nie podlega tej tendencji. U około połowy pacjentów z rozpoznanym zespołem CINCA nie wykryto mutacji w regionie CIAS1. Pacjenci, u których nie wykryto mutacji, klinicznie nie różnią się od pozostałych, co sugeruje udział innego genu.

  • Noworodkowa choroba wieloukładowa (NOMID – neonatal onset multisystemic disease) – choroba wywołuje zapalenie i uszkodzenie tkanek układu nerwowego, skóry, stawów oraz nawracającą łagodną gorączką. Wysypka obecna przy urodzeniu chorych na NOMID przeważnie pozostaje z nimi na resztę życia. Powikłania noworodkowej choroby wieloukładowej to m.in. przewlekłe zapalenie opon mózgowych, zapalenie tkanek mózgu i rdzenia kręgowego, niepełnosprawność intelektualna, utrata słuchu i utrata wzroku. Objawy NOMID są zbliżone do młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS).Wysoka nawracająca gorączka, bóle stawów, deformacje stawów i wysypka są objawami zarówno NOMID, jak i MIZS. Jednak NOMID różni się od MIZS wystąpieniem choroby skóry przy urodzeniu i uporczywą wysypką. Ponadto wielu pacjentów z NOMID ma niespecyficzny ból stawów i powiększenie kolan, podczas gdy pacjenci z MIZS mają zapalenie stawów maziowych, takie jak bark lub kolano, zwiększone wytwarzanie płynu w stawach maziowych oraz ciepłe, opuchnięte i sztywne stawy.

POZOSTAŁE ZESPOŁY

  • Zespół nawrotowej gorączki związanej z receptorem dla TNF - TRAPS – jak sama nazwa wskazuje kluczowy objaw to wysoka temperatura utrzymująca się dwa lub trzy tygodnie. Źródło zespołu TRAPS to defekt genu w białku receptora czynnika martwicy nowotworu. Gorączce zwykle towarzyszą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, wymioty, biegunka, zaparcia), bolesna czerwona wysypka, bóle mięśni i obrzęki wokół oczu. W późnej fazie choroby mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek. W obrębie jednej rodziny można zaobserwować podobne przypadki zachorowań. Według statystyk międzynarodowych choroba dotyka jedną na milion osób. Uraz, infekcja, stres i zmiany hormonalne często prowadzą do zaostrzenia dolegliwości. U pacjentów chorych na TRAPS często rozwija się amyloidoza. Charakterystycznym epizodom gorączkowym mogą również towarzyszyć dreszcze, bóle brzucha, bóle głowy, bóle stawów (artralgia), bóle w klatce piersiowej i bóle mięśni (bóle mięśni), sztywność i napięcie. Za ból w klatce piersiowej najczęściej odpowiada zapalenie cienkiej powłoki (opłucnej) wyścielającej płuca (zapalenie opłucnej). W niektórych przypadkach ból mięśni jest silny i może wiązać się ze zmianami skórnymi. Często jest dla nich charakterystyczna szczególna tkliwość, ciepło oraz rumień. Rozwijają się podczas epizodu gorączkowego i przemieszczają się od proksymalnych do dystalnych miejsc ciała. Zmiany skórne mogą trwać od kilku dni do trzech tygodni. Zwykle zaczynają się od maleńkich guzków (plamek lub grudek), które rozprzestrzeniają się i łączą, tworząc większe zmiany (blaszki). Gdy ból mięśni (myaligia) leży u podłoża zmian skórnych, porusza się również (migruje) w ślad za zmianami skórnymi. W miarę postępu bólu mięśni, zaangażowane są różne stawy i grupy mięśni. Chociaż pojawia się ból stawów, rzadko rozwija się zapalenie stawów.


  • DIRA (niedobór antagonisty receptora IL-1) – chorobę wywołuje mutacja genu IL1RN. Głównymi objawami choroby są stany zapalne skóry i kości. Zapalenie skóry przejawia się zaczerwienieniem, krostami i łuszczeniem. Zmiany mogą dotyczyć każdej części ciała. Choroba skóry pojawia się samoistnie, ale może być zaostrzona przez miejscowe urazy. Zapalenie kości często występuje z bolesnymi obrzękami, zaczerwienioną i ciepłą skórą. Zajętych może być wiele kości, w tym kończyny i żebra. Zapalenie zazwyczaj obejmuje okostną, błonę pokrywającą kość. Okostna jest bardzo wrażliwa na ból. Dlatego dzieci dotknięte chorobą są często drażliwe i w stanie ciągłego, silnego stresu. Może to prowadzić do złego odżywiania i upośledzenia wzrostu. Zapalenie szpary stawowej nie jest typową cechą DIRA. Deformacji mogą ulec paznokcie pacjentów z DIRA. Choroba może grozić śmiercią szczególnie we wczesnym dzieciństwie przy braku szybkiej diagnozy i odpowiedniego leczenia.


  • Zespół hiper-IgD / HIDS - HIDS - jest zespołem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym mutacjami w genie kinazy mewalonianowej (MVK). Z powodu tej mutacji pacjenci z HIDS mają enzymy MVK o zmniejszonej, ale nie zniesionej aktywności. Rozpoznanie opiera się na zgodności objawów z charakterystyką kliniczną choroby oraz na genetycznym lub biochemicznym dowodzie niedoboru MVK. Wartości IgD w surowicy są często podwyższone (chociaż poziomy IgD są często prawidłowe u pacjentów poniżej 3 roku życia). Podwyższone poziomy IgA obserwuje się również u 80% pacjentów. Podczas ataku zwiększa się szybkość sedymentacji erytrocytów, jak również stężenie białka C-reaktywnego (CRP), IL-1, IL-6 i TNF-alfa w surowicy. Testy genetyczne ujawniają mutację w genie MVK u wszystkich pacjentów z HIDS. Choroba zwykle rozpoczyna się w pierwszym roku życia. Regularnie powraca gorączka wraz z bólami brzucha, wymiotami i biegunką. Niekiedy dochodzą bóle i zapalenie stawów, obrzęk węzłów chłonnych, zmiany skórne i bóle głowy. Ataki zwykle trwają 3-7 dni i powtarzają się co 2-8 tygodni. Częstotliwość dolegliwość zależy od indywidualnego pacjenta. Jest najwyższa w dzieciństwie i zwykle maleje wraz z wiekiem. Ataki mogą wystąpić spontanicznie lub być wywołane przez szczepienia, infekcje, stres emocjonalny lub fizyczny. Wzrost i rozwój zwykle nie są zaburzone u pacjentów z HIDS. Powikłania chorobowe obserwowane czasami u dorosłych obejmują amyloidozę, zrosty brzuszne i bardzo rzadko przykurcze stawów.

Brak jasnych kryteriów diagnostycznych komplikuje postawienie diagnozy. W rozpoznaniu kluczową rolę odgrywają wskazówki kliniczne. Dokładna diagnostyka może wymagać eliminacji wielu możliwych przyczyn i wykluczenia szeregu innych chorób. Chociaż testy genetyczne skracają drogę do rozpoznania, to są one drogie i nie zawsze dają jednoznaczną odpowiedź. Pomocna dla lekarzy może być rodzinna historia medyczna lub badanie specyficznych markerów. Na wczesnym etapie leczenia stosuje się często kortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Warto rozróżnić choroby autozapalne od autoimmunologicznych. W przypadku chorób autoimmunologicznych dotyczą one adaptacyjnego układu odpornościowego, natomiast zespoły autozapalne uszkadzają wrodzoną część naszej odporności.


Źródła: